Para criar uma das imunoterapias mais avançadas no câncer, terapias de células-T, os cientistas engenham células T imunológicas para transportar uma proteína sintética em suas superfícies. Essa proteína, chamada receptor ou carro de antígeno quimérico, é o que dá a essas células projetadas essa potência contra certos tipos de câncer e permite que eles reconheçam e destruam células malignas. Em um novo estudo, os cientistas descobriram que as células CAR-T são capazes de doar essa proteína sintética para células T normais, armando essencialmente outras células no sistema imunológico com tecnologia avançada para matar o câncer.
Embora esse achado seja fascinante cientistas e pesquisadores de câncer, ainda não está claro como o compartilhamento de carros entre células T pode afetar a eficácia da terapia com carros ou influenciar o design de futuros receptores sintéticos, disseram especialistas a Stat. No entanto, o trabalho revela uma nova biologia sobre como as células T compartilham proteínas entre si e oferecem aos bioengenheiros algumas idéias sobre como manipular esse processo.
“Biologicamente, é claramente muito interessante. Em termos clínicos, resta saber o grau em que isso ocorre e se tiver implicações práticas ”, disse Yvonne Chen, biólogo sintético e pesquisador de câncer da UCLA que não trabalhou no estudo. “Estou sempre inclinado a pensar com muito cuidado sobre a praticidade das coisas antes de ficar empolgado.”
A descoberta surgiu pela primeira vez através de um acidente. Stefano Barbera, um biólogo e pós-doutorado na Universidade de Uppsala, na Suécia, estudava terapia com carros no câncer de cérebro quando ele erroneamente misturou células de duas culturas separadas. Essas células foram inicialmente rotuladas com proteínas repórteres distintas, uma técnica que os cientistas usam para acompanhar os experimentos. Mais tarde, quando Barbera estava executando uma análise, ele percebeu que as células estavam carregando proteínas de rotulagem de ambas as culturas.
Era como ter uma pilha de bandeiras azuis em bastões azuis e uma pilha separada de bandeiras vermelhas em bastões vermelhos, mas de repente descobrindo que as bandeiras vermelhas estavam nas varas azuis e vice -versa, explicou. “Você vê antígenos que não deveriam estar lá”, disse Barbera. “É quando você percebe que as células T trocaram proteínas”.
Sabe-se que as células imunes compartilham proteínas dessa maneira em um processo chamado trogocitose, disse Barbera, mas ninguém tentou ver se as células CAR-T podem doar seus carros para outras células T. Então, Barbera projetou uma série de experimentos para testar essa pergunta, incluindo uma em que ele repetiu esse erro inicial-mas com células CAR-T e células T normais e sem carro.
Essas células T “destinatárias” não apenas ganharam carros das células projetadas, tanto em culturas de células quanto em camundongos, mas também foram capazes de usar suas novas armas. Com o carro, as células receptoras se tornariam ativadas na presença de células cancerígenas e começariam a secretar enzimas como a granzima B para matar essas células. Barbera e seus colegas publicaram os resultados em imunologia científica na sexta -feira.
“Os destinatários que começam a usar o carro”, disse Barbera. “Foi uma das descobertas mais interessantes que tivemos – ver essas células T podiam pegar um monte de carros e começar a direcionar as células tumorais”.
Ainda não se sabe se isso é bom ou ruim em relação à eficácia da terapia com car-T. Entregar carros a mais células T pode aumentar a atividade imunológica contra o câncer-mas essas células destinatárias também não são tão boas em matar o câncer quanto “células car-T de maneira adequada”, disse Barbera. Dar a um receptor adicional às células T que já podem estar direcionadas ao câncer naturalmente também pode “sobrecarregar” essas células, levando a uma exaustão mais rápida de células imunológicas.
Ou a trogocitose pode acontecer tão minimamente no corpo que não faz diferença de qualquer maneira, apontou Chen da UCLA. “O estudo não envolveu nenhum tipo de estudo de eficácia”, disse ela. “Eles não se estenderam ao ponto em que você pode ver se esse mecanismo tem algum impacto significativo na eficácia terapêutica do CAR-T. Isso continua sendo uma questão em aberto. ”
A resposta pode influenciar se os cientistas decidem ou não incorporar a trogocitose como uma consideração no projeto de futuras terapias celulares, disse Chen. É importante ressaltar que ela acrescentou, o estudo muda a compreensão dos cientistas de como a trogocitose acontece. O modelo clássico do processo era que uma célula poderia agarrar uma proteína em outra célula e cisá -la. “Como uma proteína se liga a outra e depois arrancou a outra célula”, disse Chen. “Essa é a imagem tradicional em nossa cabeça. Isso mostra que isso não precisa ser um requisito para que a trogocitose aconteça. ”
Barbera tem uma nova hipótese sobre como o processo pode ocorrer. Em vez disso, ele pensa que quando as células T se agrupam durante a ativação, elas podem fazer um mosh tão próximo um do outro que suas membranas se fundem parcialmente. Isso possibilita que algumas proteínas da superfície se fundam de uma célula para outra.
“Se eles puderem chegar muito perto um do outro, as células T podem criar pontes que conectam os dois. Essa seria uma ótima estrada para as proteínas passarem ”, disse Barbera.
Barbera também notou que os carros não eram as únicas proteínas a passar entre as células. Era principalmente apenas proteínas que eram longas e flexíveis que pareciam transferir de uma célula para a próxima, incluindo proteínas como receptores de células T. Quando ele e seus colegas projetaram um carro que era atarracado e rígido, descobriram que o carro não parecia transferir. Isso sugere que pode haver maneiras de manipular a trogocitose como um mecanismo.
A noção de transferir material utilizável entre células dessa maneira também é alimento para o pensamento para biólogos sintéticos como Chen. “Nos últimos meses, vimos alguns papéis falando sobre a transferência de coisas. Na verdade, você pode transferir mitocôndrias inteiras entre as células e influenciar a função das células T dessa maneira ”, disse Chen. “Isso contribui para uma nova oportunidade de engenharia realmente interessante”.
Os cientistas podem ser inspirados, por exemplo, a projetar células para transportar cargas úteis únicas para regiões ou células no corpo, como o cérebro ou outros órgãos difíceis de acessar. Se possível, essas aplicações poderiam abrir novos caminhos para medicina e pesquisa. Esse é um grande se, acrescentou Chen.
“Coisas legais nem sempre se traduzem em coisas úteis”, disse ela.
