A primeira opinião é a plataforma da Stat para artigos interessantes, esclarecedores e provocativos sobre as ciências da vida escritos por grandes, escritos por insiders de biotecnologia, profissionais de saúde, pesquisadores e outros.
Para incentivar uma discussão robusta e de boa fé sobre questões levantadas em ensaios de primeira opinião, o Stat publica cartas selecionadas ao editor recebido em resposta a eles. Você pode enviar uma carta ao editor aqui ou encontrar o formulário de envio no final de qualquer ensaio de primeira opinião.
A história
“Como a ‘amilóide máfia’ assumiu a pesquisa de Alzheimer”, de Charles Piller
A resposta
O trecho de Stat do livro de Charles Piller contém erros de fato, distorções e mensagens enganosas para nossos pacientes. Mas, em vez de refutar esses pontos ponto a ponto, abordarei três premissas defeituosas de seu caso pouco apoiado contra a ciência básica e os novos tratamentos da doença de Alzheimer.
Primeiro, Piller enfatiza alguns casos de pesquisa fraudulenta ou mal executada. Esse trabalho é grosseiramente inaceitável, um insulto aos pacientes e os milhares de pesquisadores rigorosos e éticos que conduzem 50 anos de ciência complexa nesse distúrbio. As publicações revisadas por pares em periódicos respeitáveis, incluindo o empregador (ciência), foram amplamente replicados e levaram a uma síntese de muitas descobertas em uma teoria da patogênese que liga duas proteínas cerebrais.
Segundo, não existe “cabala amilóide”. Muitas outras características de Alzheimer foram pesquisadas ao longo de décadas. Embora meus colegas, eu e muitos outros publicamos extensivamente sobre o mecanismo amilóide, meu laboratório também foi um dos quatro que descobriram a proteína tau nos emaranhados. É claramente falso que os cientistas que estudam amilóide impediram outros estudos básicos e clínicos; Em vez disso, eles também trabalharam neles também. Os Institutos Nacionais de Saúde, a Alzheimer’s Association, a Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, a Bright Focus Foundation, a Cure Alzheimer’s Fund e outros financiaram projetos que abordam metas terapêuticas como tau, inflamação, apolipoproteína E, convaisões em DA e caminhos metabólicos. A alegação de Piller de que um foco baseado em evidências no amilóide impediu que outras pesquisas estejam erradas. Em setembro de 2024, o Instituto Nacional de Envelhecimento teve 68 ensaios farmacológicos ativos no Alzheimer; Apenas 14 focaram em amilóide.
Terceiro, muitos pesquisadores optaram por trabalhar em amilóide, porque 13 linhas específicas de evidências publicadas apóiam um papel precoce para o amilóide como motorista de tau e inflamação. Três exemplos críticos apoiam fortemente esse conceito. Primeiro, as alterações genéticas que causam inequivocamente a Alzheimer (mutações na proteína amilóide ou uma enzima chamada “Presenilin” que a cria) foram comprovadas para induzir tanto a patologia cerebral quanto os sintomas clínicos que Alois Alzheimer descreveu. Segundo, os níveis amilóides do cérebro elevados em pessoas mais velhas cognitivamente normais mais do que dobram o risco de progredir para a Alzheimer sintomática em apenas cinco anos. Terceiro, a administração de anticorpos anti-amilóides cuidadosamente examinada foi demonstrada em milhares de pacientes com Alzheimer em mais de 30 países para diminuir as placas amilóides, diminuir o acúmulo secundário da TAU e o declínio cognitivo lento. Mais de 10 ensaios “cegos” controlados por placebo confirmaram esses efeitos.
Assim, os cientistas votaram com seus tubos de teste: eles trabalham em amilóide porque as evidências de um papel causador são fortes. Não há “máfia” restritiva. Muitas, mas nem todas as descobertas, se uniram em torno de um conceito integrado de que os depósitos de amilóide e tau que Alzheimer descrevem são a principal base para uma lenta degeneração de neurônios subjacentes ao declínio cognitivo em muitos idosos. Juntos, eles desencadeiam uma forma especializada de inflamação cerebral que também é um alvo ativo para o tratamento.
A Food and Drug Administration dos EUA, então reguladores de drogas no Japão, China, Israel, Emirados Árabes Unidos e Coréia, e então a Agência de Medicamentos Europeus aprovaram um anticorpo de limpeza de amilóides (Lecanemab). O FDA aprovou um segundo (Donanemab) que também remove as placas amilóides e reduz os emaranhados de tau. Esses agentes diminuem o declínio da cognição e da função diária em 25% a 40% em média. Os cientistas que votaram por unanimidade para aconselhar o FDA a aprovar esses dois tratamentos tinham conhecimento sobre Alzheimer e selecionados para serem financeiramente não conflitados. Esses anticorpos são projetados para fazer apenas uma coisa no corpo: se ligar e limpar amilóide. A “especificidade molecular” de seus efeitos prova que o amilóide é uma das principais causas da Alzheimer.
Piller aponta, com razão, que algumas pessoas mais velhas têm placas amilóides abundantes, mas poucos sintomas cognitivos. Esse fenômeno concorda com outras doenças crônicas. Muitos humanos têm depósitos ateroscleróticos abundantes em vasos sanguíneos, mas nunca experimentaram uma pontada de angina, um ataque cardíaco, um derrame. Os médicos distinguem há muito tempo entre a fase pré-sintomática de uma doença e a fase clínica subsequente (sintomática). Essa distinção também ocorre em pessoas com células cancerígenas em um órgão que ainda não possui um tumor detectável. Piller não mencionou mais de 100 publicações que demonstraram declínio cognitivo subsequente em indivíduos mais velhos “normais” com evidências de biomarcadores de placas amilóides.
Se uma teoria parece não se encaixar nos fatos, procuramos alternativas. Em Alzheimer, outras idéias surgiram ao longo dos anos: acúmulo de alumínio; Infecções por vírus do herpes, que o Sr. Piller favorece (e me cita mal); toxinas metálicas; baixa circulação. Mas testar essas alternativas produziu muito menos evidências de que causam a de Alzheimer do que os fatores genéticos comprovados que constroem amilóide e podem levar a mais tau.
Biopharma não se importa com quais cientistas acadêmicos acabam tendo a teoria certa; Eles fazem seus próprios testes para ver se as teorias funcionam terapeuticamente. Em Alzheimer, isso aconteceu intensamente nos últimos 20 anos. Nos primeiros dezenas de anos, as empresas testaram “agentes de amilóide ‘putativos, mas não foram fisicamente capazes de medir mudanças no amilóide cerebral em seus pacientes tratados. Uma vez que os avanços nas imagens cerebrais quantificaram com precisão as placas amilóides e os emaranhados de tau, eles poderiam finalmente provar que os agentes experimentais realmente removeram amilóide e diminuíram a tau. E, ao contrário da afirmação de Piller, o encolhimento cortical modesto durante o tratamento tem sido credivelmente ligado a menos amilóide e inflamação circundante.
Os fatos publicados resumidos acima de décadas de ciência revisada por pares mostraram que podemos desacelerar a de Alzheimer. Esses tratamentos anti-amilóides são perfeitos? Não. Eles precisam ser aprimorados e as abordagens não amilóides serão adotadas como há anos. Os medicamentos anti-amilóides são seguros? Geralmente, sim, mas cerca de 3% dos pacientes em lecanemab desenvolvem sintomas transitórios (dores de cabeça, tontura, confusão) devido a “ária”: coleções temporárias de líquidos em uma região cerebral ou outra (não “inchaço cerebral”), às vezes acompanhadas por “microhemmorhages ”(Com menos de 10 milímetros de largura). Muito raramente (em menos de 0,1% dos usuários), uma grande hemorragia cerebral pode se desenvolver. Os trágicos destaques do paciente recebeu um agente de coagulação porque sua ária foi confundida com um derrame. As recomendações para anticorpos anti-amilóides proíbem os coagueiros concomitantes e os potentes afinadores do sangue. Cuidados cada vez mais meticulosos podem evitar esses pesadelos. Usamos ressonância magnética para procurar esses efeitos colaterais e pausar o tratamento até que a ressonância magnética normalize. Na Mass General Brigham, não tivemos eventos adversos médicos graves após 2.700 infusões de lecanemab quinzenais desde novembro de 2023.
Piller confunde uma pesquisa fraudulenta rara e suas dúvidas mal concebidas sobre o amilóide ser uma causa essencial para desencorajar os pacientes com Alzheimer de tomar medicamentos para baixar amilóide. Mas a ciência estabeleceu a causalidade amilóide e os crescentes benefícios de abaixá -la com tratamentos aprovados. Piller tentará, mas ele não pode vencer esse argumento sobre os fatos.
Dennis J. Selkoe, MD, é co-diretor do Ann Romney Centro de Doenças Neurológicas, Departamento de Neurologia, Mass General Brigham e Vincent e Stella Coates Professora de Doenças Neurológicas na Harvard Medical School.
