O oxigênio é o sopro da vida, certo? Porque impede que nossos corpos e órgãos funcionem como deveriam, o oxigênio suplementar ajuda quando doenças pulmonares crônicas ou respiratórias dificultam a respiração.
É por isso que é contra-intuitivo pensar que o baixo nível de oxigénio possa ser uma terapia para doenças crónicas que vão desde doenças mitocondriais e doenças auto-imunes até à doença de Parkinson e até ao envelhecimento. Vamsi Mootha, biólogo de sistemas que lidera laboratórios no Massachusetts General Hospital e no Broad Institute of Harvard e MIT, e Robert Rogers, ex-bolsista de seu laboratório, escreveram uma revisão da pesquisa em evolução, publicada na Science Translational Medicine, que invocou alta- histórico de altitude, bem como experimentos de laboratório em ratos.
Mootha conversou com o STAT na quarta-feira sobre o que poderia acontecer a seguir para modular modestamente o ar que respiramos. Esta entrevista foi editada para fins de extensão e clareza, mas não o seu aviso: “A hipóxia pode ser perigosa e não consigo enfatizar isso o suficiente. A hipóxia extrema pode ser muito prejudicial, até mesmo mortal.”
O que despertou seu interesse pelo baixo nível de oxigênio, conhecido como hipóxia?
Nosso laboratório há muito se interessa por doenças mitocondriais raras, bem como por doenças comuns associadas à disfunção mitocondrial. Um sonho nosso sempre foi tentar encontrar um supressor da disfunção mitocondrial que pudesse ser potencialmente útil para muitas formas geneticamente distintas ou doenças raras, ou mesmo condições comuns associadas à disfunção mitocondrial.
Como você fez isso?
Há cerca de 10 anos, fizemos um rastreio genético que deu origem ao que inicialmente parecia ser uma ideia contra-intuitiva: que o baixo nível de oxigénio poderia, na verdade, ser benéfico no caso de uma mitocôndria quebrada. Na época, muitas pessoas pensavam que, se você tivesse um estado de disfunção mitocondrial, deveria infundir mais oxigênio para alimentar o sistema. Mas a tela nos disse para fazer exatamente o oposto. É algo que testamos no laboratório.
O que você testou?
Usamos produtos químicos para induzir a toxicidade mitocondrial, em busca de supressores. Foi isso que deu origem à ideia de que a hipóxia poderia de alguma forma ser benéfica.
Quais são algumas doenças diferentes em que há disfunção mitocondrial?
Portanto, há um número muito grande de doenças raras. Alguns deles são transmitidos pela mãe. Alguns deles são mendelianos, onde normalmente as crianças nascem com defeitos congênitos na mitocôndria. Alguns desses distúrbios são coisas como a síndrome de Leigh, ataxia de Friedrich, e alguns deles são abreviados como MELAS.
Mas existem algumas condições comuns, como a doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas, nas quais, se olharmos para o material da autópsia, veremos evidências de função mitocondrial prejudicada. Até mesmo o processo comum de envelhecimento: à medida que todos envelhecemos, o número e a atividade das mitocôndrias diminuem. Portanto, há uma série de condições diferentes que estão associadas à disfunção mitocondrial e, portanto, ao nosso desejo de tentar encontrar formas genéricas de suprimir essa disfunção.
O que aconteceu em animais de laboratório?
O que tem sido notável ao longo da última década é que em muitos, mas não em todos os modelos pré-clínicos de doença mitocondrial, se os colocarmos em ambiente com baixo nível de oxigénio, a doença melhora significativamente. E o que é particularmente excitante é que parece ser um fenómeno evolutivamente conservado. Então você poderia pegar modelos de camundongos, até mesmo modelos de leveduras, e parece haver um tipo de relação muito, muito profunda entre disfunção mitocondrial e baixo oxigênio ambiente.
O que há de errado na doença mitocondrial?
Você deve se lembrar que a organela é chamada de “central de força da célula”. É a força motriz da célula porque abriga esse maquinário chamado cadeia de transporte de elétrons. Existem literalmente centenas de genes diferentes que são necessários para o bom funcionamento da cadeia de transporte de elétrons. E, infelizmente, alguns deles podem sofrer mutações no nascimento para dar origem a algumas destas doenças.
Estamos descobrindo que, em alguns desses distúrbios em modelos pré-clínicos, podemos realmente aliviar a patologia, especialmente a patologia do SNC (sistema nervoso central), colocando esses modelos em baixa hipóxia contínua.
Vamos voltar no tempo para um experimento natural.
Nas décadas de 1960 e 1970, ocorreram disputas fronteiriças entre a Índia e a China. E o exército indiano desdobrou efectivamente mais de 100.000 soldados na fronteira entre a Indochina, cerca de 20% dos quais a uma altitude muito elevada, cerca de 17.000 pés de altitude. O restante estava nas planícies e lá viveu por cerca de dois a três anos.
Num artigo publicado no início dos anos 70, o Exército Indiano fez uma observação realmente fascinante de que as tropas que viviam em grandes altitudes, correspondentes aos tipos de níveis de oxigénio de que estamos a falar neste artigo de revisão, após três período de um ano, eles tiveram uma incidência muito menor de doenças como doenças cardiovasculares, doenças cardíacas isquêmicas e diabetes. E então acho que isso é um dado absolutamente fascinante.
Conte-nos mais sobre genes e meio ambiente.
Todos nós sabemos, como médicos, como pacientes, como público leigo, que a doença emerge do produto cruzado dos genes, do ambiente e do acaso. Especialmente aqui em Boston e em Cambridge, a maior parte da ênfase está na tentativa de reparar a causa genética da doença, mas não podemos esquecer a outra metade da equação. Sabemos o quão importante é parar de fumar, sabemos o quão importante é a dieta. Queríamos colocar em foco os níveis de oxigênio ambiente.
Acho que provavelmente existe uma relação muito íntima entre a evolução das mitocôndrias, a cadeia de transferência elétrica e as mudanças e flutuações nos níveis de oxigenação da nossa Terra. E isso é puramente especulativo.
Você está retrocedendo muito na história.
O evento endossimbiótico – a teoria de quando outro organismo provavelmente engoliu as mitocôndrias – provavelmente ocorreu há cerca de 1,8 mil milhões de anos, após o grande evento de oxigenação no nosso planeta. Será que quando este endossimbionte engoliu uma mitocôndria em funcionamento, ele gozou de maior aptidão à medida que os níveis de oxigênio aumentavam? E agora, e quando o endossimbionte é quebrado, o oxigênio ambiente elevado é na verdade prejudicial.
Como isso poderia ajudar as pessoas hoje?
Há uma confluência crescente de dados pré-clínicos que sugerem que o que chamamos de hipóxia crônica contínua pode ser benéfico para muitas condições, mas isso está associado a alguns desafios reais. A hipóxia pode ser perigosa e não consigo enfatizar isso o suficiente. A hipóxia extrema pode ser muito prejudicial, até mesmo mortal.
Ao mesmo tempo, alguns dos distúrbios de que estamos falando representam uma grande necessidade médica não atendida.
Como você imagina a aplicação prática de hipóxia crônica e contínua aos pacientes?
Na verdade, um está se movendo para uma altitude elevada. Então essa poderia ser uma possibilidade, mas talvez não a mais prática. A indústria esportiva desenvolveu todo tipo de tecnologia interessante que permite aos atletas treinarem em condições de “alta altitude”: geradores portáteis de nitrogênio podem ser usados para diluir o ar que você respira, e alguns atletas também vivem em tendas onde o ar foi diluído com azoto.
Gosto de dizer que, durante décadas, os nossos aparelhos de ar condicionado têm controlado a temperatura e a humidade, mas talvez os aparelhos de ar condicionado de amanhã também controlem os nossos níveis de oxigénio.
Você menciona “hipóxia em uma pílula”.
Uma terceira possibilidade seria tentar engarrafar isso em uma pílula de alguma forma para que pudéssemos de alguma forma induzir hipóxia crônica e contínua usando pequenas moléculas mais tradicionais. Então é isso que chamamos de hipóxia na abordagem de pílula.
Conte-me o que essa pílula pode incluir.
Várias moléculas pequenas entraram em ensaios clínicos, mesmo aquelas que foram aprovadas para células falciformes, chamadas intensificadores de afinidade da hemoglobina. Estas são pequenas moléculas que se ligam à hemoglobina e a posicionam em uma conformação compacta. Quando a hemoglobina está estacionada nessa conformação rígida, ela tende a liberar menos oxigênio, então essa é uma forma de induzir hipóxia.
Conseguimos mostrar, num estudo de prova de conceito, que alguns desses tipos de medicamentos em modelos pré-clínicos de ratos podem fornecer neuroproteção e até mesmo prolongar a vida útil.
Em resposta à hipóxia, o corpo tentará aumentar a sua capacidade de transporte de oxigênio. E então, nesse artigo, usamos outra droga para basicamente bloquear essa resposta. O regime de dois medicamentos em nosso laboratório, nós o chamamos de hipóxia em um regime de comprimidos.
O que vem a seguir?
Estamos interessados em outras doenças raras, mas também em outras condições comuns.
Estamos tentando ver se podemos otimizar alguns desses regimes de moléculas pequenas, porque isso pode ser algo um pouco mais prático de se tentar fazer na clínica um dia.
Você ainda está surpreso com o que está aprendendo?
Esta foi uma jornada muito, muito emocionante de 10 anos na ciência.
Há elementos disso que inicialmente eram contra-intuitivos, mas quanto mais pensamos sobre isso, há também alguns aspectos lógicos.
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